细胞代谢 | 铁死亡研究新进展：脂质代谢调控的关键角色

在生物体的复杂代谢网络中，脂质代谢与细胞死亡机制之间的联系一直是科学研究的热点。近年来，铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，因其与脂质过氧化的密切关系而受到广泛关注。接下来，Elabscience将和大家一起探索脂质过氧化如何引发铁死亡，以及这一过程背后的代谢调控机制。

脂质代谢和铁死亡密切相关

铁死亡是一种膜脂过氧化诱导调控的依赖铁离子的细胞死亡方式。在铁死亡过程中，脂质过氧化起着核心作用，过氧化损伤会产生潜在毒性的脂质氢过氧化物(LOOH)，LOOH的积累会造成细胞结构和功能的损伤。脂质过氧化可被三种酶调控，即脂氧合酶(ALOX）、环氧合酶(COX)和细胞色素 P450(CYP450)^[1]。 特 别 是ALOX，作为脂质过氧化的限速酶，其过表达可以极大程度地促进铁死亡进程。

铁死亡相关的脂质过氧化过程主要发生在多不饱和脂肪酸分子（PUFA）上，将PUFA掺入细胞膜的脂质中形成的膜磷脂，具有(1Z, 4Z)戊二烯部分的PUFA的双烯丙基氢极易被过氧化^[1]。膜磷脂发生脂质过氧化的方式有酶促和非酶促两种。非酶促方式下磷脂被氧自由基氧化产生脂质过氧化物，酶促方式主要是脂氧合酶等酶驱动PUFA在双烯丙基位置发生过氧化反应^[2]，这些PUFAs会在铁离子的催化下，通过芬顿反应或者类似的反应产生大量的活性氧，从而引发脂质过氧化，诱导铁死亡发生。

图1. 脂质过氧化积累诱导铁死亡^[3]

 
脂质代谢对铁死亡的调控

脂质的合成、转运和降解代谢均会对铁死亡的敏感性及其发生的进程造成影响。

膜磷脂氧化促进铁死亡的过程关键步骤在于将脂肪酸转化为脂酰辅酶A和PUFA-磷脂，主要由PUFA酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰基转移酶3LPCAT3）参与。ACSL4通过将辅酶A（CoA）添加到游离脂肪酸的羧基端而合成脂酰辅酶 A。ACSL4对于游离脂肪酸的类型具有很强的选择性，可以优先催化长链的多不饱和脂肪酸与辅酶A反应。LPCAT3的作用则是将PUFA-CoA 与溶血磷脂酰胆碱结合，形成PUFA-磷脂^[4,5]。

除PUFA以外，包括胆固醇在内的固醇脂质也可以在膜上或低密度脂蛋白颗粒中被氧化^[6]，胆固醇酯类氧过程也受到脂氧合酶调控^[7]。胆固醇来源主要有细胞摄取和内源性合成。细胞摄取胆固醇主要是通过细胞膜上的跨膜蛋白NPC1L1介导完成的^[8]。内源性胆固醇由甲羟戊酸途径生成，甲羟戊酸途径中的胆固醇及部分甾醇代谢物在胆固醇代谢中起调节作用，此过程参与反应的关键酶主要有3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGR）和角鲨烯合成酶(SQS)，及中间产物3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A和法尼基焦磷酸。

图2. 铁死亡信号通路

细胞膜内磷脂PUFA链处于不断被氧化损伤，又不断被修复的稳态中，一旦不能及时修复则诱发磷脂过氧化物大量堆积，会破坏细胞膜结构的流动性和稳定性，引起铁死亡。为了修复和抵抗铁死亡，细胞通过存在多种代谢途径清除脂质过氧化物提高抗氧化能力，例如：胱氨酸转运蛋白SLC7A11驱动GSH合成，维持细胞的抗氧化能力；GSH依赖的膜磷脂过氧化物酶GPX4消耗LOOH^[9,10]；FSP-1调控NAD(P)H-二氢泛醌通路介导的脂质过氧化物清除等^[11]。

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铁死亡研究数十年来，关于脂质代谢与铁死亡关系的了解已经取得不少实质性进展，多项研究成果表明铁死亡的调控发生都与脂质有着密不可分的联系，但具体的机制仍有待进一步研究，例如膜脂质过氧化使细胞膜破碎的机理还有待研究论证。
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参考文献：

[1] Girotti, Albert W, et al. . "Cholesterol Hydroperoxide Generation, Translocation, and Reductive Turnover in Biological Systems." Cell Biochemistry & Biophysics (2017).

[2] Yang, Wan Seok , et al. "Peroxidation of polyunsaturated fatty acids by lipoxygenases drives ferroptosis." Proc Natl Acad Sci U S A 113.34(2016):E4966.

[3] Belkner, Jutta, et al. "The oxygenation of cholesterol esters by the reticulocyte  lipoxygenase. " FEBS Letters 279.1(1991).

[4] Dixon, Scott J. , et al. "Human Haploid Cell Genetics Reveals Roles for Lipid Metabolism Genes in Nonapoptotic Cell Death. " ACS Chemical Biology 10.7(2015):1604-1609.